Physiological modelling of metabolic interactions

Modélisation physiologique des interactions métaboliques

Frédéric Y. Bois (1)

1 INERIS - Institut National de l'Environnement Industriel et des Risques

Modeling metabolic interactions between chemicals can be a task of formidable complexity. Here I present a new approach and new tools to facilitate that development. GNU MCSim software is used to automatically merge individual models of metabolic pathways and couple them to a physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model. The global model thus generated can simulate interactions between a theoretically unlimited number of substances. Development time increases only linearly with the number of substances considered, while the number of possible interactions increases exponentially. This approach is applied to a simulated metabolic network involving an arbitrary mixture of 30 chemicals. The qualitative and quantitative behavior of the corresponding pathway network is analyzed with Monte Carlo simulations. In our example, the number of significant interactions, given the uncertainty and variability affecting the pharmacokinetics and metabolism of those substances, is much lower than the number of interactions theoretically possible.

La modélisation des interactions métaboliques entre substances chimiques est a priori une tâche d'une redoutable complexité. Nous présentons ici une nouvelle approche et de nouveaux outils susceptibles de faciliter ce développement. Des modèles individuels de voies métaboliques sont automatiquement agrégés et couplés à un modèle pharmacocinétique physiologique (PBPK) générique, à l'aide du logiciel GNU MCSim. Le modèle global ainsi créé est capable de simuler les interactions entre un nombre théoriquement illimité de substances. Le temps de développement du modèle n'augmente que linéairement avec le nombre de substances considérées, alors que le nombre d'interactions possibles croît exponentiellement. L'approche est illustrée par le cas d'un réseau métabolique simulé impliquant 30 substances en mélange. Le comportement qualitatif et quantitatif de ce réseau est analysé à l'aide de simulations stochastiques. Dans le cas étudié, le nombre d'interactions significatives, au regard des incertitudes et de la variabilité affectant la pharmacocinétique et le métabolisme de ces substances, est bien inférieur au nombre d'interactions théoriquement possibles.

Keywords: PHARMACOKINETICS; SYSTEMS BIOLOGY; TOXIC ACTIONS; ACTION TOXIQUE; BIOLOGIE SYSTEMIQUE; INTERACTIONS; MELANGES COMPLEXES; METABOLISME; MODELES PHYSIOLOGIQUES; PHARMACOCINETIQUE<br />---<br />COMPUTER MODELS; COMPLEX MIXTURES; DRUG INTERACTIONS; FOOD-DRUG INTERACTIONS; METABOLISM

Domains: Environmental Sciences

Frédéric Y. Bois. Modélisation physiologique des interactions métaboliques. Environnement, Risques & Santé, 2009, 8 (5), pp.413-424. ⟨10.1684/ers.2009.0287⟩. ⟨ineris-00961942⟩