Predicting in vivo toxicokinetics of chemicals from in vitro data and QSAR models
Prédiction de la toxicocinétique in vivo de substances chimiques à partir de données in vitro et de modèles QSAR
Résumé
Dose-response relationships in chemical risk assessment are commonly derived through simple mathematical models that link effects directly to exposure dose. These models, usually calibrated with animal data, are specific to the chemical, the endpoint and the experimental protocol. Taking toxicokinetics into account makes it possible to extrapolate results for different chemicals and different exposure scenarios. Among the various toxicokinetic models, physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models are based on a mechanistic description of anatomy, physiology and the processes involved in the disposition of a compound within an organism, i.e. absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME). Although physiological parameters have been well described for a large range of species, the literature contains little information about the parameters specific to individual chemicals. In vitro tests and in silico models based on physicochemical properties (QSAR : quantitative structure activity relationships) are a promising alternative to animal testing for estimating these parameters. In this paper, we review the use of PBPK models as an integrative tool to predict toxicokinetics based on in vitro tests and QSAR models. We illustrate this review by predicting the toxicokinetics of the volatile organic compound, 1,3-butadiene, and by comparing predictions and data observed in a human population with inter-individual variability. Integration of alternative methods into PBPK models should provide more realistic models for predictive toxicology and help deal with the lack of in vivo data for numerous marketed chemicals
Les relations dose-réponse typiquement développées en évaluation de risque pour les substances chimiques sont des modèles mathématiques simples liant la dose extérieure à un effet observé. L'intégration de la toxicocinétique de la substance au sein de l'organisme permet de définir des relations dose-réponse adéquates pour les extrapolations inhérentes à l'évaluation du risque (interdoses, interespèces...). Les modèles physiologiques toxicocinétiques (ou PBPK, physiologically based pharmacoKinetic) se fondent sur l'anatomie et la physiologie de l'individu ainsi que sur une description mécanistique des processus toxicocinétiques, c'est-à-dire l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion (ADME). Si les paramètres physiologiques sont connus pour une majorité d'espèces, les paramètres spécifiques à la substance sont généralement peu renseignés dans la littérature. Une solution autre que le recours aux expérimentations animales pour paramétrer les modèles toxicocinétiques est le développement de tests in vitro et de modèles in silico fondés sur la structure des molécules chimiques, tels que les relations quantitatives structure à activité (QSAR, quantitative structure activity relationships). Dans cet article, nous proposons de présenter la modélisation PBPK comme outil d'intégration de données provenant de diverses sources afin de prédire la toxicocinétique chez l'homme. Nous nous focaliserons sur l'apport de tests in vitro et de modèles QSAR pour prédire un certain nombre de mécanismes " substance-dépendants " régissant les processus ADME. En particulier, nous illustrons notre approche par la prédiction de la toxicocinétique du 1,3-Butadiène, un composé organique volatile (COV), au sein d'une population humaine observée qui présente une variabilité entre individus. L'intégration de cette approche en évaluation de risque permettrait de pallier certains manques de données et de fournir des modèles plus réalistes au niveau des mécanismes et potentiellement plus prédictifs