Développement et application de modèles toxicocinétiques génériques chez le poisson : étude des facteurs de variabilité
Résumé
L’évaluation du risque environnemental vise à protéger l’ensemble des écosystèmes des effets néfastes causés par l’exposition à certaines substances chimiques. L’évaluation de l’exposition a pour objectif de quantifier la « dose externe », qui est la quantité d’agent chimique qui atteint un organisme. Au cours des dernières décennies, de nombreux efforts de recherche ont été faits dans le but d’améliorer la quantification des relations doses-réponse en prenant en compte le métabolisme pour identifier les espèces toxiques pour un composé donné (composé parent ou métabolite) et par l’intégration de la « dose interne », directement responsable de la toxicité. A cet effet, des modèles toxicocinétiques (TK) ont été mis au point pour estimer les doses internes à partir d’expositions à des doses externes. Les modèles TK sont notamment capables d’extrapoler les données obtenues en laboratoire à des conditions environnementales et peuvent aussi servir à des transpositions entre les espèces. Un modèle TK à base physiologique (PBTK) générique a été développé pour quatre poissons téléostéens (la truite arc-en-ciel, le poisson zèbre, le vairon tête de boule et l'épinoche à trois épines) afin de prédire les doses internes selon différents scénarios d’expositions environnementales. Ce modèle prend en compte les principales caractéristiques physiologiques des poissons pour modéliser les processus ADME (Absorption, Distribution, Métabolisme et Excrétion) au cours de leur croissance et quelle que soit la température d'exposition. Une recherche bibliographique approfondie a été faite afin de collecter les paramètres biologiques et physiologiques existant sur les espèces de poissons dans le but de calibrer le modèle PBTK. Des outils tels que des relations allométriques et des modèles QSAR ont été utilisés pour prédire les paramètres physiologiques et TK manquants. Le modèle PBTK a été appliqué à différentes substances chimiques comme les insecticides chlorpyriphos et fipronil, ou l'antibiotique oxytétracycline, pour tester la qualité des prédictions et identifier et évaluer les facteurs de variations les plus importants de la TK. Ainsi, la variabilité inter-individuelle a été comparée à celles dues à la température d'exposition et à la croissance des organismes. Une hiérarchisation de l'impact de ces sources de variation sur la TK a été réalisée. Le manque de données expérimentales est la limite majeure pour le développement et l'évaluation des modèles PBTK. Certaines données physiologiques restent à acquérir pour paramétrer les modèles et supprimer une source d'incertitude. Par exemple, les valeurs des flux sanguins irriguant les organes chez des poissons de petite taille (poisson zèbre ou vairon tête de boule) ne sont actuellement pas disponibles dans la littérature. De même, des mesures des niveaux internes en produits chimiques dans différents organes chez le poisson manquent, ce qui limite l'évaluation du modèle PBTK. Par exemple, des valeurs de dose interne de certaines substances chimiques sont disponibles dans la littérature pour les juvéniles mais pas pour les adultes et ces données sont uniquement des concentrations totales dans le poisson. Des données expérimentales de TK (dose interne dans les différents organes des poissons, données physiologiques sur les flux sanguins, données métaboliques) sont requises chez les quatre poissons téléostéens.