Prédiction de l'hépatotoxicité induite par l'exposition chronique aux mélanges de substances utilisées dans les produits cosmétiques

Résumé : L’interdiction de la mise sur le marché de produits cosmétiques ayant été testés sur les animaux oblige l’industrie des cosmétiques à développer des méthodes alternatives pour assurer la sécurité des consommateurs. C’est dans ce contexte que nous présentons des modèles mathématiques dans le but de prédire l’hépatotoxicité par extrapolation de la cytotoxicité in vitro de cellules HepaRG exposées pendant quatre semaines à trois substances hépatotoxiques, seules et en mélange binaires et ternaire. Les données de cytotoxicité ont été obtenues par impédance cellulaire. Elles ont été analysées par des modèles de toxicocinétique/toxicodynamie (TK/TD) décrivant la biocinétique et la biodynamique des composés dans le milieu et les cellules exposées. Ces modèles ont permis de prendre en compte la variation au cours du temps de la concentration d’exposition et d’apporter une assise mécanistique à l’analyse des données. Les données des substances seules ont été analysées en premier. Ensuite, les paramètres estimés par ces derniers modèles ont été implémentés dans les modèles TK/TD des mélanges en considérant les approches d’additivité des concentrations et d’indépendance d’action dans chaque mélange. Les analyses ces données par ces modèles ont révélé que les effets des substances contenues dans chacun des mélanges exerçaient leurs effets de manière indépendante. Dans une dernière étape, un modèle toxicocinétique a permis d’extrapoler ces résultats de l’in vitro à l’in vivo pour prédire la toxicité des mélanges chez l’Homme.