Physiological modelling in toxicology
La modélisation physiologique en toxicologie
Résumé
Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) models are used to describe the biodistribution (administration, distribution, metabolism and excretion) of substances in the body. However, fitting a PBPK model to experimental data can be difficult because of model complexity, the large number of parameters and the amount of toxicokinetic data available (typically, few and sparse). To overcome these difficulties, we propose developing two experimental protocols to parameterize PBPK models: the gathering of data on the spatiotemporal distribution of a substance in the body by imaging techniques, and the use of a non-toxic tracer (or probe) for toxicokinetic studies. These two protocols should provide complementary information for the model parameters. For the first protocol, we applied image analysis to the development of a PBPK model for a contrast agent, Vistarem®. Through modelling of the experimental data obtained with magnetic resonance imaging, we characterized the wholebody vascularization, and the vascularization of a grafted tumour. Moreover, we statistically evaluated the effects of an antiangiogenic treatment. We also introduced the use of probes in toxicokinetic studies. We developed exposure scenarios to a chemical and to a probe for humans. With simulated data, we showed that it is possible to reduce the toxic exposure dose (by a factor of 4 in our example) while maintaining accuracy in parameter estimates, if the toxic exposure is completed with an exposure to a probe. The main disadvantage of this protocol is the complexity of the data analysis (two PBPK model calibrations should be performed). To reduce this complexity, we proposed applying lumping methods. Such methods aim at reducing differential equation systems. With simple examples, we showed their usefulness for toxico/pharmacokinetic models. Each protocol developed here includes a supplementary substance. Our work shows that the use of this substance reinforces knowledge on the anatomy and physiology of the subject studied. This results in a better determination of the action of the substance of interest.
La toxicité d’une substance peut être évaluée par l’établissement d’une relation dose-effet. Cette relation provient de deux phénomènes : le cheminement de la substance dans l’organisme (toxicocinétique) et l’effet de la substance sur l’organisme (toxicodynamie). La toxicocinétique se réfère à l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion, et la toxicodynamie au mécanisme d’action. La modélisation de la toxicocinétique n’est pas indispensable à l’établissement d’une relation dose-effet mais elle contribue fortement à améliorer sa prédictibilité (notamment pour les extrapolations) et à réduire les incertitudes qui entourent sa définition. Les effets relatifs à l’exposition à une substance ne sont pas uniquement liés à la dose reçue lors de l’exposition mais dépendent aussi de la quantité de produit actif atteignant les cellules cibles. Du fait de la complexité des processus de biodistribution mis en jeu, la relation liant la dose efficace à celle d’exposition n’est pas forcément linéaire. Parmi les modèles toxicocinétiques existants, les modèles physiologiques (ou PBPK pour Physiologically Based PharmacoKinetic) retiennent particulièrement l’attention des toxicologues. En effet, leurs structures et paramètres reposant sur une conceptualisation des mécanismes biologiques, ils offrent une description physiologique de l’organisme. Cependant, leur ajustement à des données expérimentales peut se révéler difficile en raison de la complexité du modèle, du nombre important de paramètres à estimer et de la nature des données toxicocinétiques (généralement peu nombreuses, éparses et entachées d’erreur de mesure). Pour pallier ce manque de données, nous présentons trois méthodologies facilitant la paramétrisation des modèles PBPK par l’apport d’un complément d’information sur leurs paramètres
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Toxicologie
Origine : Publication financée par une institution