Activation du récepteur Pregnane X Receptor humain et poisson zèbre par les pesticides
Résumé
Le récepteur humain Pregnane X Receptor (hPXR, NR1I2) est impliqué dans la biosynthèse, la distribution et le métabolisme de stéroïdes, d’acides biliaires et de xénobiotiques, parmi lesquels de nombreux pesticides. Quand des xénobiotiques se lient au hPXR, ce complexe forme un hétérodimère avec le récepteur X des rétinoïdes (RXR) et induit l’expression de gènes de détoxication comme les gènes codant pour les enzymes de phase I (CYP), de phase II (conjugaison) ou des protéines de transport (transporteurs de la famille ABC), résultant en une clairance des stéroïdes, des drogues et xénobiotiques par le foie et l’intestin (Timsit et al, 2007). L’activation de hPXR a été associée à des interactions médicamenteuses, la perturbation endocrinienne, la chimiorésistance, la croissance et l’agressivité de cancers du côlon et du foie (Planque et al, 2016 ; Wang et al, 2011 ; Kodama et al, 2015 ; Pondugula et al, 2016). Des études récentes ont révélé l’activité hPXR d’échantillons environnementaux de milieux aquatiques comme les effluents urbains et industriels, les eaux de surface et les sédiments de rivière (Creusot et al, 2011 ; Dagnino et al, 2012). Comparativement au PXR humain, il apparaît que le PXR de poisson zèbre (zfPXR) est activé par un plus faible nombre de pesticides (Ekins et al, 2008 ; Krasowski et al, 2011 ; Milnes et al, 2008) et que certains d’entre eux ont une meilleure affinité pour zfPXR que pour hPXR, suggérant d’importantes différences entre les deux récepteurs. De plus, les rôles du PXR dans le métabolisme du poisson ne sont pas encore pleinement élucidés. Dans ce contexte, nous avons cherché à caractériser les interactions entre les pesticides et le PXR chez l'homme et le poisson zèbre et à étudier le rôle de zfPXR dans le métabolisme du poisson. À cette fin, nous avons testé l'activité PXR d'échantillons environnementaux et de pesticides à l'aide de lignées cellulaires luminescentes exprimant soit hPXR soit zfPXR. Les pesticides les plus puissants ont ensuite été testés pour leur capacité à réguler l'expression des gènes cibles de PXR et à agir sur la prolifération cellulaire et la résistance aux médicaments dans ces cellules. Ces travaux seront combinés à des approches de modélisation (zfPXR) et de cristallographie (hPXR) pour étudier les interactions structurelles des pesticides avec hPXR et zfPXR, et à une approche in vivo utilisant le poisson zèbre pour étudier les effets des pesticides sur les gènes régulés par PXR. Dans l'ensemble, nos données permettent de mieux comprendre le rôle et les mécanismes d'action du PXR chez l'homme et le poisson zèbre et mettent en évidence des différences inter-espèces pour une meilleure évaluation des risques d'exposition aux pesticides pour la santé humaine et l'environnement.